Phim American Star (Lần Cuối làm Sát Thủ) kể về Reuben Feffer (Ben Stiller), một nhà phân tích rủi ro cho một công ty bảo hiểm, người sống rất cẩn trọng và luôn lên kế hoạch kỹ lưỡng cho mọi thứ. Cuộc sống của anh thay đổi đột ngột khi vợ mới cưới của anh, Lisa (Debra Messing), ngoại tình với một hướng dẫn viên lặn biển người Pháp trong kỳ trăng mật của họ. Trở về nhà với trái tim tan vỡ, Reuben tình cờ gặp lại Polly Prince (Jennifer Aniston), một người bạn thời trung học có lối sống phóng khoáng, tự do và thích phiêu lưu. Polly giúp Reuben bước ra khỏi vùng an toàn của mình, trải nghiệm những điều mới mẻ và đối mặt với những nỗi sợ hãi của bản thân.