Trong Supernatural Season 5 (Siêu Nhiên - Mùa 5), Dean và Sam phải đối mặt với một thách thức lớn nhất từ trước đến nay: sự xuất hiện của Lucifer - Thiên Thần Sống Lại. Sự trỗi dậy của Lucifer là dấu hiệu cho sự kết thúc của thế giới, và Dean và Sam phải tìm cách ngăn chặn một cuộc chiến giữa thiên thần và quỷ, một cuộc chiến có thể dẫn đến sự diệt vong của loài người. Trong cuộc hành trình này, Dean và Sam phải tìm ra cách để đối mặt với những khó khăn và hiểm nguy đến từ cả hai phe, cũng như phải đối diện với những quyết định đau lòng và hy sinh không lường trước.