Supernatural Season 1 (Siêu Nhiên - Mùa 1) theo chân hai anh em nhà Winchester, Dean (do Jensen Ackles thủ vai) và Sam (do Jared Padalecki thủ vai), những người đi qua khắp nơi trên nước Mỹ để chiến đấu chống lại các thế lực siêu nhiên đe dọa thế giới. Cả hai đều được lớn lên trong một gia đình có truyền thống săn ma quỷ và phản bội. Dean, anh cả, là một người chiến binh trung thành với việc chống lại những thế lực tà ác. Sam, em út, ban đầu muốn tránh xa khỏi cuộc sống săn ma quỷ, nhưng cuộc sống của anh thay đổi khi một lực lượng siêu nhiên làm mất đi gia đình anh.